AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期深入研究结果公布

2020年旧金山乳癌症研究形同果创会(AACR)年会由路中转为线上，于4年初27日-28日和6年初22日-24日分两次举办活动。内阁会议之前所，北京大学医院陆明教授代表其研究形同果团队借助于炉了和黄医药自主研发的药物酪氨酸嘌呤诱导剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）倡议罗伊赫尔哌（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型单克隆效体）外科手术当中后期单一突起的Ⅰ期诊断研究形同果结果（Abstract # 9563）。

研究形同果发现，在引发转变过程当中，间歇性静脉主导作用于与的实质性、转移、免疫释放出来和耐药密切具体[1,2]，效静脉主导作用于外科手术并能受阻给予养分，“饿死”。然而，效静脉外科手术也会有“失利”的时候，即有些病症会引发效静脉外科手术耐药。近年来有研究形同果发现，集落刺激突变-1激素（CSF-1R）并能使具体巨噬巨噬细胞（TAM）向M2型（参与抗病毒、促突起主导作用）极化，可调微环境至抗病毒状况，随之而来巨噬细胞形同功实现“释放出来”。可见，在效过程当中，扭转微环境的抗病毒状况，对于格外必需地诱导转变至关举足轻重。

索凡替尼是一种新型药物酪氨酸嘌呤诱导剂（TKI），很强效静脉主导作用于和免疫可调双重活性，其主导作用功能是：通过诱导静脉内皮生长突变激素（VEGFR 1/2/3）和形同纤维巨噬细胞生长突变激素（FGFR 1）来诱导新生静脉主导作用于；还可通过诱导CSF-1R，减低M2型TAM，增进MS对巨噬细胞的免疫需要的话（平面图1）。

平面图1 索凡替尼的效双重主导作用功能

体外实验显示，索凡替尼诱导各抗癌药物的半诱导pH（IC50）低，意味着索凡替尼与各抗癌药物高特异性紧密结合，诱导主导作用强，效强（平面图2）[3]。

平面图2 索凡替尼诱导各抗癌药物的IC50

基于独特的效双重功能，索凡替尼很强全面的效活性。多项正在来进行的诊断试验之外表明，索凡替尼在中枢神经系统新陈代谢、胆道乳癌以及其他多种单一突起（有数膀胱乳癌、阿兹海默、非小巨噬细胞肺乳癌等）颇具潜能的及较差的可用性。

除了单药外科手术，索凡替尼与免疫外科手术的倡议应用领域也在探究当中。动物实验显示，在小鼠肠乳癌CT26数学模型当中，与单独用药相比之下，索凡替尼倡议PD-L1或PD-1哌之外可弱化效，延长小鼠求生存等待时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期诊断研究形同果（索凡替尼倡议罗伊赫尔哌外科手术当中后期单一突起）的开展奠定了基础，索凡替尼与罗伊赫尔哌倡议应用领域在当中后期单一突起当中很强一定的应用领域潜能。

研究形同果方式

研究形同果的主要西端是评价索凡替尼倡议罗伊赫尔哌首次给药后28天内的副作用限制毒性（DLTs），以探究远超过耐受副作用（MTD），确定Ⅱ期力荐副作用（RP2D）。次要西端为风险评估外科手术的客观缓解亲率（ORR）、无实质性求生存期（PFS）、总求生存期（OS）和乳癌症控制亲率（DCR），并测定索凡替尼和罗伊赫尔哌的药代动力学（PK）。

副作用骑行描述符（n=16）转用传统的“3+3”副作用递增结构设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg药物，每日1次），确定MTD；副作用扩大描述符（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg药物，每日1次），促使风险评估倡议建议书的可用性和（平面图3）。

平面图3 研究形同果结构设计

研究形同果结果

研究形同果扩及的突起种类型多，病症青年人范围广：截至2020年4年初10日，研究形同果共扩及30唯当中后期单一突起病症，大多数为中枢神经系统新陈代谢（neuroendocrine neoplasms，NENs），有数中枢神经系统新陈代谢突起（neuroendocrine tumor，NET）和中枢神经系统新陈代谢乳癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结直肠乳癌（colorectal carcinoma，CRC）、膀胱乳癌（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞乳癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和结核鳞状巨噬细胞乳癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个突起种（平面图4）。其当中，NET 8唯（G1/G2级4唯，G3级4唯）、NEC 13唯、CRC 4唯（其当中1唯为伍离地微卫星不不稳定的[MSI-H]）、GC 2唯、EC 2唯、MSCC 1唯。

病症之外为既往标准外科手术无效或无必需外科手术建议书的不可切除术的结核或之外匀分布当中后期乳癌症病症，接纳以致于线外科手术，其当中7唯接纳过效静脉主导作用于外科手术，但都未接纳索凡替尼或免疫原位诱导剂外科手术。

平面图4 入分组病症的基线特征和乳癌症诊断可能会

索凡替尼（250mg）倡议罗伊赫尔哌很强较差的可用性和低剂量。索凡替尼250mg副作用分组的≥3级外科手术具体不良事件（TEAEs）引发亲率大于300mg分组（25.0% vs 58.3%）。副作用调整后，索凡替尼250mg分组的TEAEs总体大于200mg和300mg分组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）倡议罗伊赫尔哌在各个单一突起当中都很强总体的效活性。在29唯可风险评估的病症当中，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比之下，索凡替尼250mg副作用分组病症的求生存受益格外好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病症的受益常常总体，此外还有1唯EC、1唯CRC和1唯MSCC病症获得PR（平面图5）。迄今，30%（10/30）的病症仍在外科手术当中。

平面图5 目标病灶最佳反应悬崖平面图

总结

总体来看，对于当中后期单一突起，常常是NENs病症，索凡替尼倡议罗伊赫尔哌很强令人鼓舞的效活性，且低剂量较差，没有判读到预想外的安全路径。Ⅰ期研究形同果得借助于，索凡替尼RP2D为250mg/天。迄今，索凡替尼倡议罗伊赫尔哌外科手术单一突起的Ⅱ期多当其中心诊断研究形同果（NCT04169672）已启动，研究形同果结果或许所想。

陆明教授研究形同果解读

从科学实验到诊断：测试索凡替尼与罗伊赫尔哌协力效主导作用

近年来，免疫外科手术在研究形同果领域获得重大实质性。迄今，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星状况等生物标志物寻找免疫外科手术受益的潜在青年人是研究形同果热点。然而这部分受益青年人仅约占所有病症的20%，其余约80%的病症接纳免疫外科手术能否受益，如何受益，是诊断的举足轻重探究方向。

除了自身，微环境也会负面影响MS免疫功能。如何通过可调微环境的免疫巨噬细胞（有数淋巴巨噬细胞和巨噬巨噬细胞等）功能，改善抗病毒状况，从而弱化免疫原位诱导剂的，是迄今全国性外诊断协力关注的关键问题。而PD-1哌倡议其他疗法，有数效静脉外科手术、化疗以及其他抗病毒药物，未来将会解决这一难题。

迄今，PD-1哌倡议小分子效静脉药物是最有前所景的外科手术建议书之一。索凡替尼是一种很强效静脉主导作用于-免疫可调双重效主导作用功能的新型药物TKI，一上都可以通过诱导VEGFR 1/2/3和FGFR 1受阻静脉主导作用于；另一上都还能诱导CSF-1R，通过可调TAM，增进MS对巨噬细胞的免疫需要的话。日本的REGONIVO研究形同果当中，瑞戈非尼也是一种药物多抗癌药物的多嘌呤诱导剂，与纳武利尤哌倡议表现借助于协力效效果。

人类学家怀疑，索凡替尼/瑞戈非尼倡议PD-1/PD-L1哌的协力主导作用可能会与CSF-1R抗癌药物有关。在微环境当中，CSF-1并能与其招募来的TAM表达的CSF-1R紧密结合，诱导免疫巨噬细胞对的识别系统和突变。诱导CSF-1并能解除TAM随之而来的抗病毒，改善PD-1哌治果，弱化整体的效。诊断前所研究形同果显示，索凡替尼倡议PD-1哌的总体优于单药外科手术。基于此，人类学家将这种倡议建议书投入诊断试验，即本项Ⅰ期诊断研究形同果——这是一个从科学实验到诊断的探究过程。

研究形同果青年人范围格外相当多，探究效静脉倡议免疫外科手术在格外多类型病症当中的

与此项研究形同果类似，REGONIVO研究形同果也是效静脉倡议免疫外科手术用于单一突起的研究形同果，但其结果的重复性还有待测试。我们会概述REGONIVO研究形同果，但未来未必考虑与之来进行对比。效静脉与免疫外科手术倡议的协力功能唯未研究形同果透彻，还需来进行格外多的诊断试验加以探究。

在入分组青年人上都，REGONIVO研究形同果扩及的是既往接纳过外科手术的当中后期GC和CRC病症。与REGONIVO研究形同果相比之下，本研究形同果病症青年人覆盖范围格外相当多，有数NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究形同果结果为基，对Ⅱ期研究形同果充满信心

此项Ⅰ期研究形同果的研究形同果目的有数两上都。第一，确定RP2D，可选择最佳的索凡替尼副作用强度。第二，初步判读索凡替尼与罗伊赫尔哌倡议建议书在各种当中后期单一突起当中的治果。

研究形同果包含索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副作用分组。在可用性上都，索凡替尼250mg副作用分组的TEAEs引发亲率格外低，病症在≥3级TEAEs和副作用调整后的TEAEs引发上都之外表现借助于较好的低剂量在上都，索凡替尼250mg分组的较差，7唯病症达到PR，有数NEC、EC、MSCC、CRC和肺比如说类乳癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究形同果的力荐副作用。尽管Ⅰ期研究形同果扩及病症的数量较少，但所获得的结果为后续Ⅱ期研究形同果提供者了很多概述，也弱化了人类学家开展Ⅱ期研究形同果的信心。

所想促使研究形同果为倡议建议书诊断可行性增添证据

本项Ⅰ期研究形同果结果的借助于炉有意思，在外科手术可用性和适应证上都为下一步的Ⅱ期增大样本量研究形同果提供者概述。迄今，索凡替尼倡议罗伊赫尔哌外科手术当中后期单一突起的全国多当其中心Ⅱ期诊断研究形同果已经启动，并开始下半年入分组病症，所想Ⅱ期研究形同果并能就该建议书的诊断可行性提供者格外多的证据。

本项Ⅰ期研究形同果结果证明，索凡替尼与罗伊赫尔哌倡议应用领域，很强总体的效。既往在肝乳癌、黑色素突起等当中的研究形同果也表明，免疫微环境可调具体的抗病毒药物与免疫外科手术倡议应用领域，并能起着1+1＞2的效活性。这为抗病毒+免疫外科手术应用领域于领域提供者了格外多的简而言之。然而迄今诊断对于二者倡议的协力效功能认识唯不全面，还需格外多的基础研究形同果来进行深入探究。

初步探究获得形同果，增大样本量Ⅱ期研究形同果持续转变推进

此项研究形同果远超过的局限性在于，Ⅰ期研究形同果只是探究性研究形同果，主要是为后续研究形同果做准备。下一步研究形同果计划是来进行增大样本量的Ⅱ期诊断研究形同果，主要判读倡议外科手术的乳癌症控制可能会和病症求生存等待时间。迄今已在全国性5家研究形同果当其中心已经启动，未来将会便完形同病症入分组。

概述文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187