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正因如此，肠胃癌症与配子障碍密切就其，随着肠胃癌症在亚洲地区的流行，以及1型式和2型式肠胃癌症在身为女同开放性恋里面的存活率持续减高，医学以外科医生将面临越来越多的配子问题的关键时刻。从前分享的这序言，作者错综复杂肠胃癌症对女同开放性恋配子机能在各个生命阶段的冲击展开了新一轮总结，段落较为新一轮，正如文章书名，你想想到的，都以外在这序言内都了，主要段落以外此表几个各个方面：受孕松弛肠胃癌症与配子机能的交互作用机制肠胃癌症与多囊腹腔syndrome哺育怀孕期肺胆非常年期肠胃癌症与受孕松弛对于1型式肠胃癌症，既往分析推断：相比之下非1型式肠胃癌症妇女儿童，1型式肠胃癌症症状遭遇受孕嗜睡的%要极高的多。事实上，在激素扩展以外科手术以后，在1型式肠胃癌症症状里面，原发开放性/增生闭经，不孕不育，青春期配子缺失等现象非常典型式。除此之以外，1型式肠胃癌症症状受孕腋窝年纪更晚与肠胃癌症哮喘和视网凝胶病变的极高风险加倍就其，以及肠胃癌症肺癌年纪和受孕腋窝年纪间依赖于反向间的关系，这也许与人人体内掌控不当有关。虽然在激素扩展和随后的加大以外科手术再次，受孕嗜睡的%有所升高，但这些间歇开放性仍然很值得注意。在从那时起1型式肠胃癌症的分析里面，仔细观察到的最典型式的受孕松弛的症状以外：受孕稀发和时间尺度缩减。非常是是在1型式肠胃癌症的中学生症状里面，受孕松弛的丙型肝胆约20-80%，而1型式肠胃癌症的成年女同开放性恋里面，受孕嗜睡的丙型肝胆为20-40%。有前瞻开放性分析推断：症状1型式肠胃癌症的女同开放性恋遭遇受孕间歇开放性的极高风险是无1型式肠胃癌症症状的6倍，并且随着HbA1c的减高，极高风险来得非常大，HbA1c每减高1%，受孕时间尺度即缩减5天，这有利于突显了1型式肠胃癌症症状人人体内状况和配子机能障碍间的间的关系。对于2型式肠胃癌症症状，虽然既往分析推断：受孕腋窝较要到的女同开放性恋在一生患病2型式肠胃癌症的极高风险较极高，但由于青春期前女孩里面2型式肠胃癌症的丙型肝胆极高，因此并仍未关于2型式肠胃癌症中学生受孕腋窝时间的分析。但是有分析推断：相比之下非肠胃癌症症状，患病2型式肠胃癌症的女同开放性恋受孕过不算的存活率要微小升极高。曾经一项针对对190名新病人为2型式肠胃癌症的青春期女孩展开的多里面心分析推断：21%的女孩伴随受孕不规律症状，并与BMI升极高以及开放性荷尔蒙和开放性荷尔蒙联结球蛋白(SHBG)pH的改变就其。确实上，在2型式肠胃癌症症状里面，由于与老年人间依赖于交互作用，激素反击和配子机能来得非常加就其，并且BMI减高，与妊娠机能障碍和受孕时间尺度间歇开放性密切就其，并实质上于肠胃癌症。脂肪组织的原产也冲击受孕嗜睡，对于受孕嗜睡，肩臀比的减高看来开端着20-40岁女同开放性恋患病受孕稀发的极高风险非常极高。另一个依赖于交互作用的心理因素是多囊腹腔syndrome，在要到发型式2型式肠胃癌症症状里面很多见，也是激素反击和老年人的基础，与配子间歇开放性就其。现阶段亦然不吻合，对于不原属多囊腹腔syndrome或身型超标的2型式肠胃癌症症状，或其他并不一定式肠胃癌症，如MODY，到底有受孕不调。因此仍才可非常多的来分析来详述多囊腹腔syndrome、2型式肠胃癌症和老年人间的交互作用。肠胃癌症与配子机能的交互作用机制1型式肠胃癌症与激素-轴突机能要到在1925年，Joslin就描绘了激素以外科手术对肠胃癌症妇女儿童配子机能的最重要冲击。在青春期延迟和原发开放性和增生闭经的1型式肠胃癌症妇女儿童里面，激素以外科手术提升了青春期配子和受孕时间尺度。高促开放排卵素开放性机能减退症在激素无论如何依赖于症状里面较为典型式，因为激素是激素-轴突-开放排卵轴的最重要调节生物体(左图2)。通过用于链脲佐菌素管控再一的小鼠（更为严重激素依赖于的豚鼠式）展开的就其分析，助长了人们对肠胃癌症与开放排卵机能间的关系的理解。分析里面小鼠观感为：以致于的黄疸，人人体内分解稳定状态，脂肪组织质量增大，血清瘦素pH增加。激素和瘦素依赖于抑制里面枢神经系统Kispeptin的表达，而Kisspeptin是GnRH的一个最重要诱导。在仍未激素的意味著，以外源开放性给予Kispeptin可以逆转开放排卵机能减退。有人提单单1型式肠胃癌症妇女儿童同开放性恋腺机能减退机制也许以外：黄疸对激素腺体GnRH的抑制作用(左图2)，但就其分析较不算。除Kisspeptin以外，里面枢神经系统等离子体的变化也也许在GnRH腺体增大里面起作用。不管机制如何，人人体内间歇开放性看来对配子机能有有毒冲击。增生开放排卵机能不足，惹来的雌荷尔蒙缺失，也许惹来1型式糖尿开放性就其肺胆。而且1型式肠胃癌症症状肠胃癌症和骨量增大的遭遇相比之下较要到，增生开放排卵机能不足所致的雌荷尔蒙依赖于赞成这一结果。因此，为了增大仍然肺胆，1型式肠胃癌症才可要通过直接和间接（通过配子机能）的方式来获得最佳极高血压掌控。肠胃癌症、激素与腹腔药理学激素，激素反击和黄疸都也许致使1型式/2型式肠胃癌症症状的腹腔机能障碍。在腹腔的多个部个臀部大多可以表达激素特异性，激素与激素特异性，以及腹腔激素样多见于生物体1(IGF-1)特异性联结，模拟FSH和LH诱导腹腔，其作用称为协同促开放排卵荷尔蒙。体以外分析断定，激素可以诱导这些特异性，减高颗粒巨噬细胞和凝胶巨噬细胞消除的雄荷尔蒙、雌荷尔蒙和孕酮。血清激素和睾酮pH都为就其，而通过提极高去甲感开放性的以外科手术方式，可以增加雄荷尔蒙pH。对于1型式肠胃癌症，有分析推断：在转到青春期前，1型式肠胃癌症幼儿依赖于多见于卵母巨噬细胞数目减高，这示意激素以外科手术对颗粒巨噬细胞有痛感。从生理机制来看，胰腺腺体激素到门静脉，由于具有首过物理现象，激素不会被部分清除。而在1型式肠胃癌症里面，腹凝胶激素被直接转换成到下半身循环系统，可以避开肝细胞首过物理现象，从而使腹腔激素去除水平减高。仍然去除于极高pH激素不会通过诱导腹腔INS和IGF-1特异性，致使腹腔雄荷尔蒙腺体减高。这些心理因素致使1型式肠胃癌症里面多囊腹腔syndrome的减高。此以外，在1型式肠胃癌症里面，慢开放性黄疸也许通过中晚期糖基化总括副产物及其特异性，对卵母巨噬细胞生成和腹腔机能造成冲击。对于2型式肠胃癌症，由于内源开放雌激素反击和极高激素胱氨酸，可通过诱导腹腔颗粒巨噬细胞，惹来腹腔增大，并伴有大量小的多见于卵母巨噬细胞，这是2型式肠胃癌症里面多囊腹腔其本质减高的原因。激素反击也可以通过解救大的优势卵母巨噬细胞的招募冲击妊娠。在2型式肠胃癌症里面，内源开放性极高激素胱氨酸驱动了台南荷尔蒙胱氨酸的消除。随着2型式肠胃癌症病程的令人满意，β巨噬细胞机能增加，并且经常才可要以外源开放雌激素以外科手术，再一使腹腔去除在极高pH激素下（如1型式肠胃癌症一样）。除此之以外，对于其他原属激素增大的单基因肠胃癌症症状，如MODY，现阶段亦然有就其分析。但总体而言，当腹腔激素去除减高时，由于内源开放性或以外源开放雌激素，就有也许遭遇多囊腹腔，妊娠障碍和台南荷尔蒙胱氨酸等间歇开放性。肠胃癌症和多囊腹腔syndrome多囊腹腔syndrome是育龄妇女儿童里面最典型式的一种内腺体癌症，丙型肝胆多达8-13%。多囊腹腔syndrome是一种以激素反击和老年人为基础，并具有异质开放性一种癌症稳定状态。的病人主要是基于此表标准化里面的任意2项：妊娠或受孕机能障碍台南荷尔蒙胱氨酸核磁共振推断多囊腹腔其本质由于1型式肠胃癌症才可用于以外源开放雌激素以外科手术，以及2型式肠胃癌症的内源开放性极高激素胱氨酸和激素以外科手术，多囊腹腔syndrome在肠胃癌症症状里面的丙型肝胆原计划不会减高，但是在医学上却仍然仍未获取赞许。医学管控可参考：2018 PCOS国际Guide（PMID： 30052961 ）1型式肠胃癌症与多囊腹腔syndrome有别具特色分析推断：在1型式糖尿开放性里面，原属多囊腹腔syndrome%多达24%，这远极高于一般成年人。在上文里面，作者突显1型式肠胃癌症症状，由于以外源开放雌激素以外科手术，可惹来台南荷尔蒙胱氨酸、妊娠和受孕松弛。激素加大以外科手术现阶段是1型式肠胃癌症的标准化以外科手术，可以提升极高血压，增大消化道和肠胃肺胆，尽管代价是身型减高。在DCCT分析里面，接受激素加大以外科手术症状，6年内身型平大多减高4.75 kg，而且相比之下除此以外以外科手术重，太重极高风险亦非常极高。总体而言，激素加大以外科手术的减高，惹来了多囊腹腔syndrome的再一单单现和1型式肠胃癌症症状老年人率的下跌，并致使激素反击-激素剂量减高-身型减高的失衡。值得注意的是：1型式糖尿开放性多囊腹腔syndrome的生化和医学观感也许与单独抑郁症多囊腹腔syndrome的女同开放性恋相异。1型式糖尿开放性SHBG水平也许升极高或正常，这是由于肝细胞激素pH高，而且游离雄荷尔蒙pH比无肠胃癌症的多囊腹腔syndrome女同开放性恋高（SHBG增加）。尽管以后仍未这样的框架，1型式肠胃癌症但不会致使所谓的增生多囊腹腔syndrome。多囊腹腔syndrome在1型式糖尿开放性里面也也许被或许，但是，鉴于其对配子机能障碍的冲击，潜在的身型减高和担忧的人人体内特性，在管控1型式肠胃癌症和卫生保健育龄女同开放性恋肺胆时，才可要考虑到多囊腹腔syndrome。2型式肠胃癌症与多囊腹腔syndrome对于2型式肠胃癌症症状，多囊腹腔syndrome是致使女同开放性恋极高血压间歇开放性和2型式肠胃癌症症状税金减高的最重要心理因素，而且在2型式肠胃癌症症状里面，多囊腹腔其本质非常典型式，有分析推断：斯里兰卡女同开放性恋和土耳其女同开放性恋的丙型肝胆分别多达61%和34%。如前所述，老年人，激素反击，极高激素胱氨酸，2型式肠胃癌症和多囊腹腔syndrome都对配子机能有冲击，并相互关联。但现阶段的确凿不足以梳理单单每种心理因素对配子机能障碍的相比之下贡献，才可有利于的大型式平行路由表分析相反这些间的关系。无论多囊腹腔syndrome的病因是内源开放雌激素(2型式肠胃癌症)，还是性癌症于以外源开放性极高激素胱氨酸(1型式/2型式肠胃癌症)，多囊腹腔syndrome与肠胃癌症间的交互作用以及对配子健康的冲击都才可要非常多的熟识和管理工作。同样的，都才可要有利于突显推展健康的孤独方式也和身型管理工作。肠胃癌症多囊腹腔syndrome以外科手术总结医学以外科医生应均需审查糖尿开放性的激素剂量、身型减高、BMI和肩围，着重是卫生保健不必要身型减高在抑郁症受孕机能障碍、台南荷尔蒙或老年人的1型式和2型式糖尿开放性里面，应考虑到多囊腹腔syndrome建议多囊腹腔syndrome的女同开放性恋展开2型式肠胃癌症筛查努力抑郁症肠胃癌症和多囊腹腔syndrome的女同开放性恋每年展开肠胃致命心理因素评估对于原属受孕机能障碍和台南荷尔蒙胱氨酸症状，应采取孤独方式也阻挠，前提时可联结口服避孕药。二甲双亚胺已被声称具有人人体内益处，可考虑到用于1型式或2型式肠胃癌症和多囊腹腔syndrome的女同开放性恋哺育针对肠胃癌症对怀孕女同开放性恋哺育冲击的分析极不算，其里面一项对1999年-2008以后登记注册的新生儿路由表分析断定，与仍未肠胃癌症的女同开放性恋相比之下，抑郁症两种并不一定式肠胃癌症的女同开放性恋的受孕率分别增加了24%（1型式）和36%（2型式），然而这种受孕率的升高也许是因为与多囊腹腔syndrome的极高存活率交错，在这各个方面仍才可要非常多的分析去相反。怀孕期肺胆既往分析推断：糖尿开放性（1型式和2型式）遭遇怀孕肺胆的极高风险减高。本文作者着重对怀孕遗漏，成%胎龄儿和巨大儿、以及后遗症子痫展开了提问。对肠胃癌症症状怀孕结局的系统回顾可参考：[PMID： 29356835]怀孕遗漏仍然以来，孕前原属肠胃癌症不会减高围产儿死亡率极高风险，以外人为怀孕和死产。有分析推断：相比之下一般来说成年人，1型式肠胃癌症的死产极高风险减高5倍，先天开放性畸形的极高风险减高10倍。极高血压掌控不佳不会减高1型式肠胃癌症怀孕极高风险，虽然随着肠胃癌症护理的提升，1型式糖尿开放性的人为怀孕和死产的丙型肝胆看来在升高，但 1型式肠胃癌症的怀孕极高风险仍然微小极高于一般成年人。而对于2型式肠胃癌症，一项英国的分析推断：2型式糖尿开放性遭遇新生儿死产极高风险减高2倍，围产期死亡率减高2.5倍，先天开放性畸形极高风险减高11倍。尽管极时年和老年人不会放大2型式糖尿开放性孕期不当结局的极高风险，但极高血压掌控仍然是惹来围产儿死亡率的一项最重要直接影响，这一点与1型式糖尿开放性雷同。此以外，相比之下正常成年人，抑郁症多囊腹腔syndrome不会减高怀孕极高风险，这但不会有利于致使肠胃癌症症状怀孕极高风险有利于减高。巨大儿和成%胎龄儿巨大儿和成%胎龄儿在抑郁症肠胃癌症的女同开放性恋里面很值得注意，在1型式肠胃癌症女儿所生新生儿里面，多达50%的产妇单单世身型超过90%百分位。孕前和怀孕期间，相当多是孕中晚期，极高血压掌控不佳是数据分析巨大儿的最重要指标。然而，在罗马尼亚1型式肠胃癌症路由表里面，尽管怀孕期间极高血压掌控微小良好，巨大儿(定义为单单世身型>4kg)的遭遇率仍多达23%，这断定依赖于极高血压掌控之以外的其他心理因素在孕期多见于里面发挥作用。除此之以外，分析推断：1型式糖尿开放性依赖于BMI减高和怀孕期身型减高太不算的趋势，这两者大多与1型式糖尿开放性巨大儿和成%胎龄儿有关。对于2型式糖尿开放性，成%胎龄儿的遭遇率亦可多达30-40%。T2DM女同开放性恋病程相比之下较宽，因此HbA1c上会比1型式糖尿开放性高，然而这一优势看来被女儿太重和老年人的下跌趋势抵消。有分析发掘单单：近一半抑郁症2型式肠胃癌症的女同开放性恋有太不算的怀孕身型减高，这与新生儿单单世身型较极高实质上就其。随着怀孕期身型的不必要减高，2型式肠胃癌症的女同开放性恋遭遇巨大儿，成%胎龄儿和剖腹产的极高风险不会减高1倍。另以外，分析断定，在一般来说成年人，以及肠胃癌症成年人里面，现阶段新生儿怀孕期身型不必要减高的情况越来越值得注意，并且实质上于女儿BMI。因此突显孕前健康孤独方式也和身型管理工作，以及卫生保健怀孕期身型不必要减高，是最优化肠胃癌症妇女儿童孕期结局的关键。后遗症子痫分析推断：肠胃癌症不会减高怀孕期间遭遇后遗症子痫极高风险，非常是是抑郁症1型式肠胃癌症的女同开放性恋，后遗症子痫的极高风险减高2-5倍，而且极高血压掌控不当看来是数据分析后遗症子痫的有效指标，HbA1c水平每减高一个百分点，后遗症子痫的机率就减高1.5倍。上会来说，1型式糖尿开放性怀孕结局要差于2型式糖尿开放性，尽管也许相异的医疗机构间依赖于巨大差异性。而且1型式糖尿开放性比2型式糖尿开放性遭遇高极高血压的极高风险非常大，而随着怀孕期去甲感开放性的变化，维持极高血压平稳的不便不会来得非常加不便。此以外，老年人和甲状腺病变不会减高新生儿间歇开放性胎盘和后遗症子痫的极高风险。这些极高风险的升极高再一突显了在受孕前最优化身型和人人体内极高风险心理因素的最重要开放性。对于2型式糖尿开放性，遭遇后遗症子痫的极高风险是一般来说成年人的两倍。老年人和多囊腹腔syndrome在2型式糖尿开放性里面很典型式，而这两种癌症都是后遗症子痫的共同致命心理因素。然而，老年人和多囊腹腔syndrome在多仅仅只是上冲击接生结局亦然不吻合。瑞典一项大型式路由表分析的结果断定：女儿的老年人只更为更为严重了1型式糖尿开放性的后遗症子痫极高风险，即使如此，考虑到到女儿的BMI、多囊腹腔syndrome、2型式肠胃癌症和怀孕肺胆的总体极高风险间的间的关系，糖尿开放性孕前单纯的要能仍然是维持健康的身型。非常年期1型式肠胃癌症与非常年期既往有分析推断：1型式肠胃癌症不会使女同开放性恋非常年期提要到，并且有学者提单单如下假设：腹腔老化较快，自身免疫开放性卵母巨噬细胞胆，以及性癌症于激素诱导的卵母巨噬细胞耗竭等。其里面一项针对1型式肠胃癌症和家庭成员展开的分析发掘单单：与健康成年人以及无肠胃癌症的姐妹相比之下，1型式肠胃癌症症状再一单单现受孕腋窝时间更晚，并非常要到转到非常年期，可致使配子年限增大6年（17%），其里面1型式肠胃癌症稳定状态和30岁以后受孕不规律都是惹来非常年期提要到的实质上直接影响，但这项分析评估的是：1950-1965以后被病人为1型式肠胃癌症的女同开放性恋，这断定她们不太也许用于激素加大以外科手术，而在从那时起的分析里面（激素加大以外科手术），发掘单单1型式肠胃癌症稳定状态对人为绝经年纪的冲击较好斗。一项大型式的欧洲分析，调查了1992-2000年期间登记注册的25万名女同开放性恋里面，肠胃癌症和人为绝经年纪间的间的关系，并仍未发掘单单其与肠胃癌症依赖于统计意义上的关联。然而，将肠胃癌症的肺癌年纪划入冲击心理因素时发掘单单，相比之下无肠胃癌症的女同开放性恋，在20岁以后被病人的糖尿开放性不会非常要到转到非常年期，即使在修正年纪，过量和其他配子心理因素后，这种关联仍依赖于。虽然这项分析并仍未区分1型式和2型式糖尿开放性，但我们可以展开的合理的推断：即大多数在20岁以后被病人为肠胃癌症的女同开放性恋都抑郁症1型式肠胃癌症。除此之以外，一项来自于西班牙的横断面分析，分析对象为1993-1997以后招募的抑郁症1型式肠胃癌症的西班牙女同开放性恋，结果推断：非肠胃癌症症状相比之下，1型式肠胃癌症症状人为绝经平大多年纪并仍未区别于(三组大多为49.8岁)，在修正年纪、过量和产次后，亦仍未发掘单单1型式肠胃癌症与非常年期提要到有关，这与接受激素以外科手术后极高血压掌控提升有关。另以外，令人失望的是，1型式肠胃癌症的内都程碑分析的在此再次随访分析（DCCT-EDIC）推断：激素加大以外科手术组和除此以外以外科手术组的人为绝经年纪并仍未差异性，以及HbA1c水平或消化道肺胆的依赖于并不冲击人为绝经的年纪。与这些产生对比的是，一项仔细观察开放性分析推断：与一般成年人相比之下，原属总括期哮喘和增殖开放性视网凝胶病变的1型式糖尿开放性非常年期提要到的极高风险减高。这些差异性也许与DCCT-EDIC极高血压掌控非常优，以及相比之下较高的消化道癌症丙型肝胆来说明了。因此，极高血压掌控差但不会冲击人为非常年期的年纪，而更为严重的消化道肺胆（仍然人人体内松弛）也许开端着提要到绝经的极高风险。2型式肠胃癌症与非常年期雌荷尔蒙是调节人体内脂肪组织原产和去甲感开放性的最重要荷尔蒙。非常年期交替期间的人人体内变化以外体能活动和能量消耗的增大，致使身型减高，以及体脂的重新原产，相当多是在颈部区域。虽然身型减高也许与年纪有关，但在非常年期仔细观察到的颈部脂肪组织减高看来与年纪所谓。激素腺体和去甲感开放性的损害也可在此期间遭遇，致使潜在减高患病2型式肠胃癌症的极高风险。里面国的一项分析断定，与绝经年纪为46-52岁的女同开放性恋相比之下，每提前一年绝经年纪，肠胃癌症的再一单单现就不会增大2%。那些随之而来过要到期绝经(45岁以后)的人2型式肠胃癌症的存活率要极高单单20%。除此之以外，女同开放性恋健康行动分析（ Women's Health Initiative study）对大量绝经后女同开放性恋展开分析发掘单单：配子间隔时间(受孕腋窝年纪和绝经年纪之差)不算于30年的女同开放性恋比配子间隔时间为36-40岁的女同开放性恋患病2型式肠胃癌症的极高风险极高单单37%。在对确实年纪、腋窝年纪和受孕时间尺度到底规律展开修正后，这些结果仍然显着。尽管上述分析推断：非常年期提要到看来与2型式肠胃癌症极高风险减高有关，但多项仔细观察开放性和平行分析大多推断：2型式肠胃癌症极高风险与人为绝经年纪所谓，即使在修正了年纪、人人体内极高风险心理因素、BMI和过量等群集心理因素后亦如此。针对2型式糖尿开放性对人为绝经年纪的冲击的分析相比之下较不算，因为癌症肺癌更晚，上会遭遇在绝经后。其里面一项针对拉丁美洲2型式糖尿开放性的大型式分析发掘单单：与仍未肠胃癌症的女同开放性恋相比之下，45岁此表的2型式糖尿开放性提要到绝经的极高风险减高三倍。相比之下1型式肠胃癌症，2型式肠胃癌症的异质开放性非常极高，尽管也许有提要到绝经的趋势，但是针对2型式肠胃癌症与绝经年纪的间的关系的这些分析结果并不相反。结论糖尿开放性在一生里面将要面临多种配子机能障碍，以外受孕腋窝延迟、时间尺度间歇开放性、妊娠机能障碍、多囊腹腔syndrome、哺育不足、怀孕肺胆和潜在的绝经提要到等等。来自仔细观察开放性和平行路由表分析确凿大多赞成肠胃癌症症状遭遇受孕嗜睡和配子障碍极高风险的减高，在1型式肠胃癌症症状里面，人人体内掌控不当也许致使激素闭经，而在2型式肠胃癌症症状里面，潜在的老年人和多囊腹腔syndrome也许致使配子障碍。随着BMI和老年人的流行趋势，将要对肠胃癌症症状的配子健康消除担忧冲击，以外遭遇巨大孕期和后遗症子痫的极高风险等等，除此之以外，由于腹腔激素去除减高，从而致使越来越多的肠胃癌症症状原属多囊腹腔syndrome。再次，与仍未肠胃癌症的女同开放性恋相比之下，抑郁症肠胃癌症的女同开放性恋不会面临配子间隔时间缩短的极高风险，这但不会减高症状遭遇肠胃事件及骨量增大的极高风险。以下段落：The Lancet Dibates Endocrinology，October 18， 2019，DOI：https：//doi.org/10.1016/S2213-8587(19)30345-6